該研究挑戰(zhàn)了“膳食纖維有益無害”的固有觀念，揭示了其在特定病原體感染背景下的復(fù)雜性。雖然菊粉在無菌小鼠中仍能促進(jìn)感染，暗示了其直接免疫調(diào)節(jié)作用，但其具體分子機制，例如是否通過特定模式識別受體激活免疫，仍有待闡明。百邁客生物為該研究提供了轉(zhuǎn)錄組測序服務(wù)。

研究背景

膳食纖維是腸道菌群的重要調(diào)節(jié)因子，與代謝健康、免疫穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)?？砂l(fā)酵纖維如菊粉被廣泛用作益生元補充劑，以期恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)、改善代謝疾病。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，菊粉在某些情況下也會加劇疾病，如結(jié)腸炎、肝癌，甚至加重腸易激綜合征患者的癥狀。

毛首鞭形線蟲感染全球超過4億人，主要流行于衛(wèi)生條件較差的地區(qū)，可導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良及慢性腸道疾病。其小鼠等效模型——鼠鞭蟲是研究腸道寄生蟲免疫的理想體系?？贡尴x免疫依賴于2型免疫應(yīng)答，而1型炎癥偏斜則導(dǎo)致慢性感染。

研究團(tuán)隊前期發(fā)現(xiàn)，在純化飼料中添加10%菊粉可顯著增加鼠鞭蟲荷爾蒙，伴隨1型炎癥偏斜【J?Immunol?2020】。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，可發(fā)酵纖維的免疫調(diào)節(jié)作用主要通過改變菌群組成及代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）實現(xiàn)。然而，菊粉是否通過菌群依賴或非依賴途徑影響抗寄生蟲免疫，機制尚不明確。

研究結(jié)果

? 菊粉抑制腸上皮抗微生物肽應(yīng)答

根據(jù)轉(zhuǎn)錄組篩選及qPCR進(jìn)一步檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染后第3天，正常飼料小鼠腸上皮顯著上調(diào)α-防御素、Ang4、Retnlb等抗微生物效應(yīng)分子；而菊粉喂養(yǎng)小鼠中，這些關(guān)鍵分子的誘導(dǎo)被完全阻斷，表明菊粉導(dǎo)致上皮先天應(yīng)答缺陷。

? 色氨酸代謝-AhR軸部分介導(dǎo)易感性

菊粉感染小鼠血清犬尿氨酸/色氨酸比值升高，結(jié)腸IDO1表達(dá)增強。IDO1抑制劑1-MT部分恢復(fù)杯狀細(xì)胞增生、降低蟲荷。在正常飼料中添加AhR激動劑前體I3C，可顯著增加蟲荷，提示AhR激活參與菊粉效應(yīng)。

? IL-27與IL-18是核心驅(qū)動因子

對感染早期中和關(guān)鍵細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)：抗IL-27抗體幾乎完全恢復(fù)蟲體清除能力；抗IL-18抗體顯著降低；蟲荷抗IL-6無效。表明IL-27和IL-18通過促進(jìn)1型炎癥及色氨酸分解代謝，抑制保護(hù)性2型免疫。

? 菌群非依賴：糞菌移植與抗生素耗竭實證

• 將菊粉小鼠菌群移植至正常小鼠→受體仍保持抗性；
• 將感染菊粉小鼠菌群“實時”移植至同步感染正常小鼠→受體仍完全抵抗；
• 廣譜抗生素耗竭菌群后→菊粉小鼠蟲荷仍居高不下16S測序顯示菌群結(jié)構(gòu)劇烈改變，但蟲荷差異依然存在，證實菊粉效應(yīng)不依賴于菌群。

? 關(guān)鍵時間窗口：感染后7-14天決定命運

與飲食切換實驗表明：第7天從菊粉切回正常飼料→蟲體被清除；
第7天從正常飼料切至菊粉→形成慢性感染；
第14天切換則效果相反。提示免疫應(yīng)答極化在7-14天內(nèi)被鎖定。

研究總結(jié)

該研究揭示了膳食纖維菊粉促進(jìn)腸道寄生蟲慢性感染的全新機制。研究發(fā)現(xiàn)，菊粉喂養(yǎng)的小鼠感染鞭蟲后無法清除寄生蟲，形成慢性感染，伴隨先天抗微生物防御失調(diào)、黏膜炎癥加重及色氨酸代謝改變。關(guān)鍵突破在于：阻斷IL-27或IL-18可恢復(fù)感染抵抗力；而通過糞菌移植及抗生素耗竭實驗證實，菊粉誘導(dǎo)的易感性不依賴于腸道菌群改變，而是通過直接、時間依賴性地調(diào)控黏膜先天免疫實現(xiàn)。該研究顛覆了“膳食纖維主要通過菌群發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用”的傳統(tǒng)認(rèn)知，為理解飲食-宿主-病原體相互作用提供了全新視角。

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